Per Kirkeby debuterede i 1962 med grafiske arbejder og kom samme år til Den eksperimenterende Kunstskole, hvor han modtog undervisning af bl.a. Richard Winther og Paul Gernes. Efter en rejse til New York i 1966, hvor han bl.a. deltog i performances med Nam June Paik og Charlotte Moorman, fortsatte han med environments, ligesom han i efteråret 1966 opførte en happening på en festival i København, hvor også Joseph Beuys deltog. I 1966 udkom digtsamlingen Copyright, den første af en lang række skønlitterære og essayistiske bøger, og i 60erne og 70erne skabte Kierkeby et antal film. Fra 1976 blev murstensskulpturer et tilbagevendende udtryk for Per Kierkeby.
Hans udstilling i Galerie Michael Werner, Köln i 1978 blev indledningen til en succesfuld international karriere, der i løbet af 1980erne gjorde ham til en af de toneangivende europæiske kunstnere. Inspirationen fra det internationale miljø har sat spor både i hans kunstneriske og litterære værker. I 1983 fulgte han således gruppen omkring Galerie Michael Werner (Georg Baselitz, A.R. Penck, Jörg Immendorff) og kastede sig ud i udførelsen af en række store skulpturer, modelleret i gips til støbning i bronze. Per Kirkeby har blandt andet skabt fire bronzerelieffer til den store indgangsfoyer i Operaen.