Efter en mangeårig karriere som baryton debuterede Mikael Melbye i 1994 som instruktør og scenograf på Det Kongelige Teater med Mozarts Così fan tutte. Herefter fulgte en række af teatrets mest populære opsætninger – bl.a. Puccinis Turandot, Richard Strauss’ Arabella, Salome og Capriccio, Mozarts Tryllefløjten, Verdis Rigoletto og Trubaduren samt Brittens Skruen strammes.

I 1998 iscenesatte han Arabella på Houston Grand Opera i USA med sopranen Renée Fleming som Arabella og barytonen Wolfgang Brendel som Mandryka.

Han har også iscenesat og skabt scenografi til Salome, Debussys Pelléas og Mélisande, Puccinis Pigen fra Vesten og senest til Korngolds Die Tote Stadt på Den Jyske Opera samt til Tryllefløjten i Boston og Rigoletto i Santa Fé.

Mikael Melbye har desuden skabt scenografien til Giselle på San Francisco-balletten og til Sylfiden både på Den Kongelige Svenske Ballet og på Nationalballetten i Beijing.

Til Den Kongelige Ballet skabte Mikael Melbye i 2001 en ny iscenesættelse af Tjajkovskijs Nøddeknækkeren og i 2003 scenografi til Sylfiden. Samme år iscenesatte han Wagners Rhinguldet på Den Ny Opera i Esbjerg.

I 2005 var Mikael Melbye instruktør og scenograf på Verdis Aida, der åbnede Operaen med Roberto Alagna i rollen som Radames.